Σημαντικότατος χώρος με αρχαιολογικά, παλαιοχριστιανικά και βυζαντινά μνημεία, η Αμφίπολη συνδέεται τόσο με το τέλος της γενιάς του Μεγάλου Αλεξάνδρου όσο και με το τέλος του μακεδονικού κράτους και πρόσφατα ήρθε στην επικαιρότητα χάρη στις σημαντικές αρχαιολογικές ανακαλύψεις με επίκεντρο ένα εντυπωσιακό ταφικό μνημείο. Ανάμεσα στα ευρήματα περιλαμβάνονται τμήματα υπερμεγέθους λέοντα ύψους 5,37 μ. από τον 4ο αιώνα, δημόσια κτίρια και ιδιωτικές κατοικίες, μεγάλο μέρος της νεκρόπολης και ιερά της αρχαίας πόλης. Στο χώρο της ακρόπολης, που προστατευόταν από τείχη των 4ου-5ου αιώνων, έχουν βρεθεί τέσσερις τρίκλιτες βασιλικές των 5ου-6ου αιώνων διακοσμημένες με μαρμαρόστρωτα και ψηφιδωτά δάπεδα καθώς κι ένας περίκεντρος ναός του 6ου αιώνα, ενώ έξω από τα τείχη απομεινάρια δύο βυζαντινών πύργων, ο ένας εκ των οποίων χτίστηκε το 1367. Στο Αρχαιολογικό Μουσείο θα δείτε εκθέματα από τους Προϊστορικούς μέχρι τους Ύστερους Βυζαντινούς χρόνους.
Στην ιερά μονή Τιμίου Προδρόμου, ένα θαυμάσιο μνημείο βυζαντινής τέχνης (σε απόσταση 10 χλμ. από την πόλη), που χρονολογείται από το 1270. Ο κεντρικός ναός είναι λιθόκτιστος με βυζαντινές τοιχογραφίες και ξυλόγλυπτο τέμπλο του 1804.
Στο ιδιαίτερου φυσικού κάλλους δάσος του Λαϊλιά (σε απόσταση 25 χλμ. από την πόλη) με οξιές και πεύκα στο όρος Βροντού (1.849 μ.), όπου βρίσκεται και η πιο υψηλή κορυφή Αλή Μπαμπάς με τη μαγευτική θέα στον κάμπο. Περίπου στο κέντρο του Λαϊλιά βρίσκεται ο Σφαγνώνας (ή Μπαλτά Τσαΐρ), ένας παλαιοβοτανικός χώρος με άφθονα νερά και χώρους αναψυχής, ο οποίος έχει ανακηρυχτεί «Διατηρητέο Μνημείο της Φύσης». Στη βόρεια πλευρά της κορυφής βρίσκεται το χιονοδρομικό κέντρο (1.600 μ.), με μία βασική πίστα με αναβατήρα που τερματίζει στην κορυφή του Αλή Μπαμπά και άλλη μία μεγαλύτερης δυσκολίας, όπως και μία πίστα δίαθλου. Εδώ λειτουργεί και περίπτερο-σαλέ, ενώ σε μικρή απόσταση βρίσκεται και το καταφύγιο του ορειβατικού συλλόγου Σερρών.
Στο σπήλαιο Αλιστράτης (σε απόσταση 6 χλμ. από την ομώνυμη κωμόπολη) με σταλακτίτες και σταλαγμίτες, οι οποίοι ενώνονται και δημιουργούν κολόνες αλλά και πολύχρωμα επιφλοιώματα. Σε μικρή απόσταση από το σπήλαιο (μπορείτε να ακολουθήσετε και το μονοπάτι) βρίσκεται το φαράγγι του ποταμού Αγγίτη με τη φοβερή βλάστηση. Στις βραχώδεις όχθες του θα δείτε σπήλαια με βραχογραφήματα από τους 6ο-5ο π.Χ. αιώνες, ενώ οι λάτρεις των σπορ μπορείτε να κάνετε canoe kayak και rafting.
Σε απόσταση 25 χλμ. από τις Σέρρες, ανάμεσα στα όρη Βροντού και Άγκιστρο, βρίσκεται η δεύτερη μεγαλύτερη πόλη του νομού, το Σιδηρόκαστρο. Αμφιθεατρικά χτισμένο στους πρόποδες του απόκρημνου γρανιτένιου βράχου Ισάρι, πήρε το όνομά του από το βυζαντινό φρούριο Ισάρι που χτίστηκε επί Βασιλείου Βουλγαροκτόνου (στα τούρκικα «δεμίρ ισάρ», που σημαίνει «σιδερένιο κάστρο»). Άκρως εντυπωσιακή η θέα από αυτό σε ολόκληρη την πόλη, την οποία διασχίζει ο ποταμός Κρουσοβίτης, παρακλάδι του Στρυμόνα. Περπατήστε τις γέφυρες του ποταμού κι επισκεφθείτε τους καταρράκτες στην κοιλάδα των Ζεστών Νερών, τη σκαλισμένη σε βράχο εκκλησία του Αγίου Δημητρίου και το μοναστήρι της Παναγίας της Γουμερά. Σε απόσταση 6 χλμ. βρίσκονται τα Λουτρά Σιδηροκάστρου, με τις θερμοκρασίες των θερμομεταλλικών νερών να αγγίζουν τους 40 βαθμούς. Ιαματικά νερά έχει, βέβαια, και στο χωριό Άγκιστρο, κοντά στα ελληνοβουλγαρικά σύνορα – θα τα συναντήσετε καθώς πηγαίνετε στο οχυρό Ρούπελ, μετά τον Προμαχώνα. Επόμενη στάση, λοιπόν, το εν λόγω οχυρωματικό συγκρότημα κατά μήκος των ελληνοβουλγαρικών συνόρων, με καταφύγια μήκους 1.849 μ. και στοές μήκους 4.251 μ. Στην πραγματικότητα, μάλιστα, δεν έπεσε ποτέ, αλλά εγκαταλείφθηκε από τη φρουρά του μετά τη συνθηκολόγηση του ελληνικού στρατού στη Θεσσαλονίκη. Σήμερα στο οχυρό Ρούπελ είναι ανοιχτή μια στοά (με αναπαραστάσεις των Ελλήνων μαχητών), ενώ λειτουργούν και μικρό μουσείο (στο κτίριο Ήχος και Φως υπάρχει οπτικοακουστικό σύστημα που παρουσιάζει τη μάχη), περίπτερο επισκεπτών (με στολές, μετάλλια του ελληνικού και του γερμανικού στρατού και φωτογραφίες), παρατηρητήριο αλλά και ηρώο πεσόντων.
Στους πρόποδες του Μενοίκιου όρους, τώρα, με τα πολυάριθμα σπήλαια και τη χαμηλή βλάστηση βρίσκεται (σε υψόμετρο 850 μ.) το Χιονοχώρι, γνωστό και ως «πέτρινο χωριό», λόγω των λιθόκτιστων παραδοσιακών σπιτιών του, τα οποία το καθιστούν τόπο εξαιρετικού τουριστικού ενδιαφέροντος.